A Study of Nemtabrutinib Plus Venetoclax vs Venetoclax + Rituximab (VR) in Second-line (2L) + Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia/​Small Lymphocytic Lymphoma

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der das Knochenmark zu viele B-Lymphozyten produziert und ins Blut ausschwemmt. Lymphozyten sind eine Unterform der weißen Blutzellen, die zum Körper-Abwehrsystem gehören. Sind die Lymphozyten stattdessen vorwiegend in den Lymphknoten und der Milz vorzufinden, spricht man von einem kleinzelligen lymphozytischen Lymphom (SLL), welche mit der CLL zu einem Krankheitsbild zusammengefasst wird. Die CLL/SLL gehört zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und schreitet in der Regel langsam voran. Sie tritt vor allem im höheren Lebensalter auf und die Ursachen für CLL sind noch nicht vollständig verstanden, jedoch spielen genetische Faktoren eine Rolle. Eine Therapie wird meist dann notwendig, wenn Beschwerden auftreten, z.B. eine rasche Vergrößerung der Lymphknoten, Fieber, Nachtschweiß oder eine Gewichtsabnahme. Die Therapie richtet sich nach dem Ausmaß der Symptome und der körperlichen Verfassung der betroffenen Person. Weisen die Patient*innen keine Symptome auf oder sind sehr gebrechlich, erfolgt keine Behandlung und die Patient*innen werden anschließend regelmäßig kontrolliert. Falls nach der Neudiagnose Symptome auftreten, ist die Standardtherapie abhängig von den Ergebnissen einer genetischen Untersuchung der bösartigen Zellen hinsichtlich bekannter typischer Veränderungen. In der Regel wird eine Immuntherapie eingeleitet, z.B. mit einem Antikörper wie Rituximab oder einem Bruton’s Tyrosinkinasehemmer (BTK-Inhibitor) wie Ibrutinib. In vielen Fällen wird die Immuntherapie mit einem weiteren Wirkstoff kombiniert, zum Beispiel mit Venetoclax. Kommt es zu einer erneuten Krankheitszunahme (Rezidiv) oder ist die Erkrankung nicht kontrollierbar (refraktär) wird erneut eine Immuntherapie durchgeführt.

Ziel der vorliegenden Phase-3-Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Nemtabrutinib und Venetoclax im Vergleich zur Kombinationstherapie Venetoclax mit Rituximab an einer größeren Zahl von Patient*innen zu untersuchen. Nemtabrutinib ist ein neues Medikament und gehört zur Gruppe der BTK-Inhibitoren, der durch Bindung an die Krebszellen deren Zellwachstum stoppen soll. Das Medikament ist noch nicht zur Behandlung einer CLL/SLL zugelassen. Venetoclax hemmt ebenfalls das Wachstum der Krebszellen durch Bindung an deren Oberflächenprotein Bcl-2. Venetoclax ist bereits zur Behandlung einer CLL zugelassen. Beide Medikamente werden in Tablettenform verabreicht.

Die Studie ist in zwei Teile gegliedert: Teil 1 zur Dosisbestätigung und Teil 2 zur erweiterten Untersuchung der Wirksamkeit. Im ersten Teil werden die Teilnehmer*innen auf verschiedene Dosierungen von Nemtabrutinib und Venetoclax aufgeteilt, um die sicherste und effektivste Dosis zu bestimmen. Im zweiten Teil werden die Teilnehmer*innen zufällig (randomisiert) auf 2 Gruppen aufgeteilt. Gruppe 1 erhält die Kombination mit Nemtabrutinib und Venetoclax in 28-tägigen Zyklen für bis zu 2 Jahre. Die Gabe erfolgt täglich, wobei im ersten Zyklus nur Nemtrabrutinib verabreicht wird. Gruppe 2 erhält Venetoclax und Rituximab in 28-tägigen Zyklen für bis zu 2 Jahre. Venetoclax wird täglich verabreicht und Rituximab als Infusion über einen venösen Zugang in den Zyklen 2-6 (jeweils an Tag 1 eines Zyklus‘). Die Studie ist nicht verblindet, d.h. ärztliches Personal und Patient*in wissen, welche Medikamente eingenommen werden. Die Behandlungen und Nachuntersuchungen im Rahmen der Studie erfolgen für bis zu 9 Jahre, in denen die Wirksamkeit der Therapie und das Auftreten von Nebenwirkungen durch die verschiedenen Medikamente untersucht werden. Entscheidend ist, ob oder wann die Erkrankung unter Therapie wieder zunimmt.

Patient*innen ab 18 Jahren mit CLL oder SLL können an dieser Studie teilnehmen. Die Erkrankung muss vorbehandelt sein und eine erneute Krankheitszunahme (Rezidiv) aufweisen oder unter der Therapie nicht kontrollierbar (refraktär) sein.