Kombinationstherapie aus Venetoclax und Blinatumomab bei rezidivierter/refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter-lymphoblastischer-Leukämie (BCP-ALL)

Die B-Zell-Vorläufer akute-lymphoblastische-Leukämie (BCP-ALL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der eine unkontrollierte Produktion von Vorläuferzellen der weißen Blutzellen (Blasten) im Knochenmark vorliegt. Je nach Art der betroffenen Blutzellen bzw. dem betroffenen Entwicklungsstadium der Blutzellen spricht man von unterschiedlichen Typen der ALL. Eine häufige Form ist die B-Zell-Vorläufer akute-lymphoblastische-Leukämie (BCP-ALL). Durch die Überproduktion der Blasten sind die normale Blutbildung und die Immunabwehr gestört. Bei der BCP-ALL können auch andere Organe oder das zentrale Nervensystem betroffen sein. Folglich können Müdigkeit, Blutarmut, Blutgerinnungsstörungen, Fieber und eine erhöhte Infektanfälligkeit auftreten. Die genaue Ursache der BCP-ALL ist nicht vollständig verstanden, genetische Mutationen und Umweltfaktoren spielen eine Rolle. Im Rahmen der Diagnostik wird unter anderem auch untersucht, welche Oberflächenrezeptoren auf den Krebszellen ausgeprägt sind (z. B. das CD19-Protein). Die Standardtherapie einer BCP-ALL wird in mehrere Phasen unterteilt: Vorphase-, Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie. Ziel der Induktionstherapie ist die Herstellung einer vollständigen Remission. Die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie dienen der Aufrechterhaltung der Remission mit dem Ziel der vollständigen Genesung. Zur Therapie kann in bestimmten Situationen auch eine Stammzelltransplantation erforderlich werden. Idealerweise ist die Behandlung so erfolgreich, dass auch mithilfe molekulargenetische Untersuchungsmethoden keine erkrankten Zellen mehr nachweisbar sind. Im Verlauf kann es zum Wiederauftreten der Erkrankung (Rezidiv) kommen oder die Erkrankung spricht nicht mehr auf Behandlung an (refraktär). Ist das Rezidiv nur molekulargenetisch nachweisbar, spricht man von “MRD-positiv” im Gegensatz dazu, dass auch durch die normale Blutuntersuchung bereits erneut Blasten nachweisbar sind. Ein Medikament, das sich in dieser Situation als effektiv erwiesen hat, ist Blinatumomab. Blinatumomab ist ein sogenannter bispezifischer Antikörper, welcher gleichzeitig an Immunzellen und an das CD19-Protein auf den Tumorzellen bindet. Das Medikament ist bereits zur Behandlung einer ALL zugelassen. Ein anderes Medikament ist Venetoclax. Venetoclax blockiert das Protein Bcl-2 auf den Tumorzellen, wodurch deren Wachstum gehemmt wird und der Zelltod eingeleitet wird. Der Wirkstoff ist noch nicht zur Behandlung der ALL zugelassen, wird aber bereits bei anderen Leukämieformen erfolgreich eingesetzt.

Ziel der GMALL-BLIVEN ist es die Wirkung und Sicherheit der Kombinationstherapie von Venetoclax und Blinatumomab zu untersuchen. Die Frage dieser Phase-1/2-Studie ist also, ob die Kombination beider Medikamente einen Zusatznutzen für die Patient*innen bringt. In Phase 1 der Studie wird die maximal tolerierbare Dosis (MTD) der Kombinationstherapie bestimmt. Hierzu werden definierte Gruppen von Patient*innen gebildet und mit bestimmten Dosierungen behandelt. Dies dauert je nach Verträglichkeit bis zu 1 Jahr. In Phase 2 werden bis zu zwei Zyklusbehandlungen innerhalb einer größeren Patient*innengruppe durchgeführt und die Ansprechrate 43 Tage nach dem ersten Zyklus untersucht. Die Studie ist nicht verblindet (offen), d. h. ärztliches Personal und Patient*in wissen, welche Medikamente eingenommen werden. Die Behandlungen und Nachkontrollen im Rahmen der Studie erfolgen für bis zu ca. 3 Jahre, in denen die Wirksamkeit der Therapie und das Auftreten von Nebenwirkungen durch die verschiedenen Medikamente untersucht werden. Der primäre Endpunkt der Phase-2-Studie ist die vollständige molekulare Remission. Innerhalb der Phase 2 gibt es zwei Gruppen, allerdings ist die Therapie für beide Gruppen gleich. Hier geht es um die Frage, wie weit die Erkrankung zurückgedrängt werden kann/konnte (Unterscheidung nach klinischem und molekularem Rezidiv/Refraktärität).

Patient*innen ab 18 Jahren mit BCP-ALL können an dieser Studie teilnehmen. Die Erkrankung muss vorbehandelt sein und ein Rezidiv aufzeigen oder refraktär sein. Für die Behandlung unterscheidet man, ob die Krankheitszunahme durch molekulargenetische Untersuchungen oder Untersuchungen des Blutbilds nachgewiesen werden konnte. Des Weiteren muss die Erkrankung CD19-positiv und Philadelphia-Chromosom-negativ sein. Es darf kein Befall des zentralen Nervensystems vorliegen.