GMALL-EVOLVE - Therapieoptimierung bei der akuten lymphatischen Leukämie durch randomisierte Prüfung verschiedener Therapieregimen mit der Verwendung von Blinatumomab sowie Ponatinib vs. Imatinib

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung der blutbildenden Zellen, bei der eine unkontrollierte Produktion von bösartigen Blasten im Knochenmark und Blut vorliegt. Blasten sind eine unreife Form der weißen Blutzellen, welche zum Körper-Abwehrsystem gehören. Durch die Überproduktion der entarteten Blasten ist die Blutbildung und die Immunabwehr gestört. Über die Hälfte der Patient*innen weisen geschwollene Lymphknoten und eine vergrößerte Milz auf. Die genaue Ursache der ALL ist nicht vollständig verstanden, aber genetische Mutationen und Umweltfaktoren spielen eine Rolle. Eine genetische Veränderung, die bei Erwachsenen Patient*innen mit ALL zu etwa 30% auftritt, ist das Philadelphia-Chromosom (Ph+ ALL), bei der Teile von zwei Chromosomen ausgetauscht werden und dadurch das abnorme BCR-ABL1-Gen entsteht. Dieses Gen führt dazu, dass Leukämiezellen unkontrolliert wachsen können, was die Krankheit aggressiver macht. Das veränderte Gen kann allerdings auch gezielt mit speziellen Medikamenten (Tyrosinkinase-Hemmern) behandelt werden.

Die Standardbehandlung beginnt mit der sogenannten Induktionstherapie, einer Kombination aus Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Chemotherapie. Zu den TKI gehören Imatinib, der erste zugelassene TKI, der auch immer noch das Medikament der Wahl (Erstlinientherapie) ist, und Ponatinib, das besser bei Resistenzen wirkt, bisher aber erst bei Therapieversagen eingesetzt wird. Anschließend folgt die Konsolidierungstherapie, die die Therapieerfolge aufrechterhalten und das Rückfallrisiko senken soll. Dabei werden weiterhin TKI eingesetzt und häufig zusätzlich Blinatumomab (ein sogenannter Bispezifischer Antikörper) sowie eine Chemotherapie verabreicht. Ein Bispezifischer Antikörper aktiviert das Immunsystem, indem er körpereigene Abwehrzellen direkt an die Krebszelle bringt, sodass diese bekämpft werden. Während der Behandlung wird regelmäßig die minimale Resterkrankung (MRD) gemessen, also ob Leukämiezellen noch nachweisbar sind. Die Wirkung der Behandlung wird auch durch die molekulare Ansprechrate gemessen. Im Anschluss an diese Therapiephasen erfolgt eine Stammzelltransplantation (SZT) von Spendern (allogen), um die kranken Blutzellen dauerhaft durch gesunde Spenderzellen zu ersetzen. Bisher wird die SZT in der Leitlinie für fast alle Patient*innen empfohlen. Bei älteren Patient*innen kann auch im Rahmen der Leitlinienbehandlung unter bestimmten Umständen auf eine SZT verzichtet werden.

Das Ziel der GMALL-EVOLVE-Studie ist die Erstlinienbehandlung bei Ph+ ALL in der Induktionsphase zu überprüfen und danach eine Behandlung ohne Stammzelltransplantation gegenüber der Standardtherapie auf Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten.

Dafür werden Patient*innen zunächst zufällig (randomisiert) in 2 Gruppen eingeteilt (Randomisierung 1). Im experimentellen Studienarm erhalten sie den Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) Ponatinib zusammen mit Chemotherapie. Ponatinib ist bereits zugelassen, allerdings noch nicht für die Erstlinientherapie. Im Vergleichsarm erhalten Patient*innen die aktuelle Standardbehandlung, eine Kombination aus Imatinib und Chemotherapie. Die Zuteilung ist offen, das heißt, Patient*innen und ärztliches Personal wissen, welche Medikamente sie erhalten. Im Anschluss an diese Induktionsbehandlung wird das Ansprechen der Patient*innen geprüft (MRD, molekulare Ansprechrate) und Patient*innen werden je nach Therapieerfolg behandelt. Im Falle eines vollständigen Rückgangs (molekulare complete response) werden die Patient*innen noch einmal zufällig in 2 Gruppen eingeteilt (Randomisierung 2). Im experimentellen Arm der Studie erhalten Patient*innen eine Behandlung mit dem TKI, den sie auch in der vorherigen Phase erhalten haben (Imatinib oder Ponatinib), kombiniert mit Chemotherapie und dem Blinatumomab. Blinatumomab ist bei ALL für bestimmte Situationen zugelassen, in dieser Situation ist die Behandlung allerdings experimentell. Im Vergleichsarm erhalten die Patient*innen die Standardbehandlung, also eine Stammzelltransplantation. Die Zuteilung ist ebenfalls offen, Patient*innen und ärztliches Personal wissen, in welchem Studienarm sie sich befinden. Wenn die Erkrankung nach der Induktionsbehandlung nicht zurückgegangen ist (Molecular Failure), fahren Patient*innen mit ihrem zugeteilten TKI fort (Imatinib/Ponatinib) und erhalten zusätzlich das Medikament Blinatumomab, wie im experimentellen Arm nach Randomisierung 2, allerdings ohne zusätzliche Chemotherapie. Anschließend folgt die leitliniengemäße Standardbehandlung mit einer SZT, welche nicht mehr Teil der Studie ist.

Die Beobachtung im Rahmen der Studie erfolgt für bis zu 4 Jahre, Daten werden an bestimmten Zeitpunkten, bspw. nach Ende der Behandlungsphasen erhoben.

An der Studie können Frauen und Männer im Alter von 18 bis 65 Jahren mit unbehandelter ALL teilnehmen. Die ALL muss Philadelphia-Chromosom-positiv oder BCR-ABL1-positiv sein. Die Erkrankung darf bisher noch nicht behandelt worden sein. Eine bestimmte vorherige Vorphasenbehandlung ist theoretisch möglich.