PYNNACLE‑Studie mit Rezatapopt (PC14586): Neue Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren mit TP53 Y220C‑Mutation

Solide Tumoren sind feste Geschwülste, die aus krankhaft veränderten Zellen bestehen und in bestimmten Organen oder Geweben wachsen. Im Gegensatz zu Blutkrebsarten, wie Leukämie, bilden sie keine Zellen im Blut oder Knochenmark. Solide Tumoren können gutartig oder bösartig sein und betreffen zum Beispiel die Lunge, Brust, Leber oder den Darm. In dieser Studie werden bösartige, lokal fortgeschrittene oder solide Tumore mit Fernabsiedlungen (Metastasen) eingeschlossen. Im Körper gibt es spezielle Eiweiße, sogenannte Tumorsuppressor-Proteine, die das Zellwachstum überwachen und dafür sorgen, dass sich Zellen kontrolliert teilen. Wenn die Gene, die diese Schutzproteine steuern – zum Beispiel durch Mutationen – verändert sind, kann diese Funktion verloren gehen. Dadurch steigt das Risiko, dass sich Zellen unkontrolliert vermehren und Krebs entsteht. Eines der wichtigsten dieser Gene ist das TP53-Gen, das bei vielen Krebsarten eine entscheidende Rolle spielt. Es sorgt normalerweise dafür, dass beschädigte Zellen gestoppt oder abgebaut werden, bevor sie sich weiterteilen. Ist das Gen jedoch mutiert, funktioniert dieser Schutzmechanismus nicht mehr. Besonders die Y220C-Mutation führt dazu, dass das p53-Protein seine Struktur verliert und nicht mehr richtig wirken kann. Diese Mutation tritt bei verschiedenen Krebsarten auf – zum Beispiel bei Eierstock-, Lungen-, Brust- oder Gebärmutterkrebs.

Rezatapopt (auch bekannt als PC14586) ist ein neuartiges Medikament, das speziell für diese Y220C-Mutation entwickelt wurde. Es bindet gezielt an die veränderte Stelle des p53-Proteins und stellt dessen normale Struktur und Funktion wieder her, um das Tumorwachstum zu hemmen. Es wird in Tablettenform eingenommen. Ziel der PYNNACLE-Studie ist es, in zwei Phasen die Sicherheit und Wirksamkeit von Rezatapopt bei an soliden Tumoren erkrankten Personen zu untersuchen. Sie ist eine offene, nicht-randomisierte Phase-1/2-Studie, folglich kennen alle Beteiligten die Behandlung. Die erste Phase ist bereits abgeschlossen und hat verschiedene Dosierungen von Rezatapopt allein und in Kombination mit Pembrolizumab - einem Immuntherapeutikum - getestet, um die maximale verträgliche Dosis zu bestimmen. Nun läuft die zweite Phase, in der Rezatapopt als Einzeltherapie bei Patient*innen mit TP53 Y220C-Mutation und ohne KRAS-Mutation untersucht wird. In dieser Phase werden die Studienpersonen je nach Grunderkrankung in 5 Kohorten eingeteilt: Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs und andere solide Tumore. Alle erhalten die gleiche Behandlung. Der wichtigste Untersuchungsfaktor in Phase-2 ist, wie häufig und in welchem Umfang die Tumoren auf das Medikament ansprechen (Tumoransprechrate). Diese Messungen finden bis zu 34 Monate nach dem zweiten Phasenbeginn statt.

An der Studie können Frauen und Männer über 18 Jahren, unter bestimmten Bedingungen auch Jugendliche ab 12 Jahren, teilnehmen. Die Patient*innen müssen an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor mit einer TP53 Y220C-Mutation erkrankt sein. Sie dürfen keine KRAS-Mutation aufweisen. Eine frühere Behandlung muss bereits erfolgt sein.